SAINS · TEKNO · WISATA · SEHAT

Ilmuwan Mengungkap Rahasia Saklar Kelaparan di Otak

Posted On: 2021-08-11 10:20:01

Struktur 3D mengungkapkan bagaimana saklar molekuler unik di otak kita menyebabkan kita merasa kenyang – dan dapat membantu mengembangkan obat anti-obesitas yang lebih baik.

Terus-menerus lapar, tidak peduli berapa banyak Anda makan, adalah perjuangan sehari-hari bagi orang-orang dengan cacat genetik dalam kontrol nafsu makan otak, dan sering berakhir dengan obesitas parah. Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan di Science pada 15 April 2021, para peneliti di Weizmann Institute of Science, bersama dengan rekan-rekan dari Queen Mary University of London dan Hebrew University of Jerusalem, telah mengungkapkan mekanisme kerja saklar utama untuk kelaparan di otak: reseptor melanocortin 4, atau reseptor MC4 untuk jangka pendek.

Gambar: image-cdn.medkomtek.com

Mereka juga telah mengklarifikasi bagaimana saklar ini diaktifkan oleh setmelanotide (Imcivree), obat yang baru-baru ini disetujui untuk pengobatan obesitas parah yang disebabkan oleh perubahan genetik tertentu. Temuan ini menjelaskan cara kelaparan diatur dan dapat membantu mengembangkan obat anti-obesitas yang lebih baik.

Reseptor MC4 hadir di wilayah otak yang disebut hipotalamus – di dalam sekelompok neuron yang menghitung keseimbangan energi tubuh dengan memproses berbagai sinyal metabolisme terkait energi. Ketika MC4 diaktifkan, atau “on” – seperti biasanya – ia mengirimkan perintah yang membuat kita merasa kenyang, yang berarti dari sudut pandang otak, keadaan default kita adalah kenyang. Ketika tingkat energi kita turun, kluster hipotalamus menghasilkan hormon "waktu untuk makan" yang menonaktifkan, atau mematikan reseptor MC4, mengirimkan sinyal "menjadi lapar". 

Setelah kita makan, sedetik, hormon "Aku kenyang" dilepaskan. Ini mengikat ke situs aktif yang sama di MC4, menggantikan hormon rasa lapar dan menghidupkan kembali reseptor – membawa kita kembali ke default kenyang. Mutasi yang menonaktifkan MC4 menyebabkan orang merasa lapar terus-menerus.

MC4 adalah target utama obat anti-obesitas, seperti setmelanotide, justru karena ini adalah saklar utama: menyalakannya dapat mengontrol rasa lapar sambil melewati semua sinyal terkait energi lainnya. Namun hingga saat ini belum diketahui bagaimana tepatnya saklar rasa lapar ini bekerja.

Studi baru dimulai dengan kesulitan satu keluarga, di mana setidaknya delapan anggota, diganggu oleh kelaparan terus-menerus, sangat gemuk - kebanyakan dari mereka dengan indeks massa tubuh lebih dari 70, yaitu sekitar tiga kali lipat dari norma. Riwayat medis mereka menjadi perhatian Hadar Israel, seorang mahasiswa kedokteran yang mengejar studi PhD tentang mekanisme obesitas di bawah bimbingan Dr. Danny Ben-Zvi di Hebrew University of Jerusalem. Israel dikejutkan oleh fakta bahwa nasib keluarga itu disebabkan oleh satu mutasi yang terjadi dalam keluarga: satu yang mempengaruhi reseptor MC4. Dia menoleh ke Dr. Moran Shalev-Benami dari Departemen Kimia dan Biologi Struktural Weizmann, menanyakan apakah kemajuan baru dalam mikroskop elektron dapat membantu menjelaskan bagaimana mutasi khusus ini dapat menghasilkan efek yang menghancurkan.

MC4 adalah target utama obat anti-obesitas justru karena ini adalah saklar utama: menyalakannya dapat mengontrol rasa lapar sambil melewati semua sinyal terkait energi lainnya.

Shalev-Benami memutuskan untuk meluncurkan studi tentang struktur reseptor MC4, mengundang Israel untuk bergabung dengan labnya sebagai ilmuwan tamu. Bersama dengan Dr. Oksana Degtjarik, seorang rekan postdoctoral di lab, Israel mengisolasi sejumlah besar reseptor MC4 murni dari membran sel, membiarkannya mengikat dengan setmelanotide dan menentukan struktur 3D-nya menggunakan mikroskop elektron kriogenik. Studi ini dilakukan bekerja sama dengan tim Dr. Peter J. McCormick dari Queen Mary University of London dan Prof. Masha Y. Niv dari Hebrew University of Jerusalem.

Struktur 3D mengungkapkan bahwa setmelanotide mengaktifkan reseptor MC4 dengan memasuki kantong pengikatnya – yaitu, dengan secara langsung menekan tombol molekuler yang memberi sinyal rasa kenyang, bahkan lebih kuat daripada hormon kenyang alami. Ternyata obat itu juga memiliki penolong yang mengejutkan: ion kalsium yang masuk ke kantong, meningkatkan pengikatan obat ke reseptor. Dalam eksperimen biokimia dan komputasi, para ilmuwan menemukan bahwa mirip dengan obat, kalsium juga membantu hormon kenyang alami.

McCormick: "Kalsium membantu hormon kenyang mengaktifkan reseptor MC4 sambil mengganggu hormon rasa lapar dan mengurangi aktivitasnya."

“Ini adalah temuan yang benar-benar tidak terduga,” kata Shalev-Benami. Ternyata sinyal kenyang bisa bersaing dengan sinyal lapar karena mendapat manfaat dari bantuan kalsium yang membantu otak mengembalikan sensasi 'saya kenyang' setelah kita makan.

Struktur MC4 juga mengungkapkan bahwa masuknya obat menyebabkan perubahan struktural pada reseptor; perubahan ini tampaknya memulai sinyal di dalam neuron yang mengarah pada sensasi kenyang. Studi tersebut telah menjelaskan bagaimana mutasi pada reseptor MC4 dapat mengganggu sinyal ini, yang menyebabkan rasa lapar yang tidak berkesudahan dan akhirnya obesitas.

Selain itu, para ilmuwan telah mengidentifikasi hotspot yang membedakan MC4 dari reseptor serupa dalam keluarga yang sama. Ini harus memungkinkan untuk merancang obat yang hanya akan mengikat MC4, menghindari efek samping yang mungkin disebabkan oleh interaksi dengan reseptor lain.

“Temuan kami dapat membantu mengembangkan obat anti-obesitas yang lebih baik dan lebih aman yang akan menargetkan MC4 dengan lebih presisi,” kata Shalev-Benami.

ARTIKEL TERBARU

NagaNews.Net © 2021